白癜风公益帮扶 http://m.39.net/disease/a_5796518.html先天免疫是宿主抵抗微生物感染的第一道重要防线。在这一防线中，宿主细胞利用不同类型的模式识别受体（PRR）识别病*RNA和DNA，随后通过一系列的分子反应激活I型干扰素（IFN）及炎性细胞因子，以对抗病*感染并协调适应性免疫。
这种抗病*先天免疫如何受到宿主代谢状态的影响是一个有待研究的有趣问题。近来越来越多的证据表明，胆固醇和葡萄糖代谢与先天免疫激活具有相关性，或可调控病*免疫。例如，在病*感染期间，胆固醇合成被抑制，进而通过STING-TBK1-IRF3信号通路促进I型IFN介导的抗病*活性。
此外，丝氨酸相关的单碳代谢促进核苷酸合成，进而促进癌症和T细胞增殖。那么具体来讲，究竟是磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)介导的丝氨酸合成途径(SSP)，还是外源性丝氨酸参与抗病*先天免疫呢？
年4月1日，《》杂志在线发表了天津医科大学余秋景团队和王霆团队合作的名为“”的研究。该研究表明，丝氨酸代谢可以抑制ATP6V0d2介导的YAP溶酶体降解，从而调节抗病*先天免疫。
DOI:10./j.cmet..03.
研究人员使用RNA病*仙台病*(SeV)或DNA病*单纯疱疹病*(VSV)感染野生型及PHGDH条件性敲除小鼠，取其腹腔巨噬细胞(PMs)进行qPCR及WB分析。结果显示，在PHGDH缺失的PMs中，I型IFN水平更高，且TBK1和IRF3的磷酸化水平更高。在HEIT细胞中进行的实验验证了这一结果。
同时，动物体内实验表明，喂食无丝氨酸饮食的小鼠相较于高丝氨酸饮食小鼠感染病*后，血清丝氨酸浓度显著降低、IFNB1表达显著提高、肝脏VSV拷贝数减少、肺损伤减轻且存活时间更长。因此作者认为，PHGDH通过抑制TBK1-IRF3轴负调控IFNB信号通路。相应地，抑制丝氨酸代谢可以保护小鼠免受病*感染。
PHGDH通过抑制TBK1-IRF3轴负调控IFN-β信号通路
那么，丝氨酸代谢的哪些产物参与病*先天免疫的抑制作用呢？有研究指出，在丝氨酸缺失的培养基中添加s-腺苷蛋氨酸(SAM)和谷胱甘肽(GSH)可增强LPS处理的巨噬细胞中IL-1b的产生。研究人员向病*感染的丝氨酸缺失HEKT细胞中添加SAM后发现，IFNB1mRNA及TBK1-IRF3激活水平显著降低，达到对照组细胞病*感染后的水平。因此，丝氨酸代谢产物SAM可抑制IFN-β的产生。
丝氨酸代谢产物SAM可抑制IFN-β的产生
为了进一步阐明PHGDH抑制抗病*先天免疫的潜在机制，研究人员使用高通量测序技术(RNA-seq)评估PHGDH缺陷的骨髓源性巨噬细胞(BMDMs)和RAW.7巨噬细胞的基因表达。
数据分析表明，PHGDH可降低ATP6V0d2的表达。ATP6V0d2是V-ATPase的亚基，参与调节多种生物过程，包括蛋白质降解、促进甲型流感病*融合及对抗细菌感染等。同时，ATP6V0d2过表达显著增强了HEKT细胞中IFNB1mRNA和TBK1、IRF3的磷酸化。也就是说，PHGDH通过下调ATP6V0d2抑制TBK1-IRF3信号通路和IFN-β的产生。
PHGDH通过下调ATP6V0d2部分抑制IFN-β的产生
有研究表明，YAP在病*感染时通过IKK-ε介导的磷酸化靶向溶酶体降解，并可抑制TBK1-IRF3激活从而抑制IFN-β介导的抗病*先天免疫。因此，研究人员评估了ATP6V0d2是否影响YAP的表达。结果表明，ATP6V0d2促进YAP溶酶体降解，减轻YAP介导的TBK1-IRF3轴的阻滞，从而提高IFN-β的产生。
ATP6V0d2通过促进YAP溶酶体降解诱导IFN-b的产生
综上所述，此研究揭示了之前未知的代谢基因PHGDH和关键免疫代谢产物丝氨酸的病*免疫调节作用。这些发现表明了PHGDH和丝氨酸在削弱抗病*先天免疫中的关键功能，也揭示了靶向丝氨酸代谢对抗病*感染的治疗潜能。
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