专家简介：王志刚，男，上海交通医院主任医师，教授，外科学博士（医院），胃肠外科主任，上海交通大学博士研究生导师，中华医学会外科分会青委，中国医师协会结直肠肿瘤委员会委员，中国医师协会结直肠肿瘤专委会—脏器联合脏器切除和质量控制学组副主任委员。擅长肠癌腔镜和双镜联合微创手术治疗；各类复杂肠癌如局部晚期、超低位、复发肠癌的手术治疗。开设并领衔国内首个复杂肠癌多学科诊治整合门诊。转移性疾病的治疗原则1.手术治疗结直肠癌转移研究显示对选择性病人手术切除结直肠癌肝转移是可能治愈的，5年无病生存可达20%。结直肠癌还可发生肺转移，大多数推荐肝转移治疗策略也适用于肺转移，肝肺联合切除只适合高度选择的病人。还有数据显示对再次肝复发的转移病灶可再行手术切除，但5年生存率会随着每次手术而降低，手术时存在肝外疾病是独立的预后差因素。对原发和转移灶同时可切除者可行同时切除或分次切除。对不可切除转移且原发肿瘤未出现急性梗阻时，姑息性切除原发灶是极少见的适应症，化疗是首选治疗。2.肝脏治疗尽管可切除转移性疾病的标准治疗是手术切除，也可对某此病人进行肝脏局部非手术治疗。（1）肝动脉灌注（HAI）（2）动脉栓塞治疗（3）放疗（4）肿瘤消融3.腹腔转移大约17%的病人出现结直肠癌腹腔转移，2%的病人只有腹膜转移，此种病人PFS和OS通常短于无腹腔转移的病人。治疗目的多为姑息。委员会警告，使用结直肠支架的病人接受贝伐单抗治疗增加穿孔风险。已有研究阐述细胞减灭术和围手术期加温腹腔内化疗（HIPEC）治疗腹腔转移，治疗相关并发症高，死亡率达8%，似乎长期生存也没有改善，目前委员会认为采用细胞减灭术结合HIPEC治疗弥漫腹腔转移只适合用于临床试验。但委员会同时也认识到需要更多试验来证实这种治疗手段。4.决定是否可切除病人诊断为潜在可切除结直肠癌则应接受多学科评估，包括手术咨询以评估可切除状态。确定病人转移性疾病可切除的标准是能完全切除所有疾病且切缘阴性、保有充分肝功能。对残肝功能不足者可术前门脉栓塞受累肝脏以增加肝保留。需指出的单纯肿瘤大小并不是肿瘤切除的禁忌症，切除肝脏转移目的是治愈疾病，去块手术无获益。5.转化为可切除大部分诊断转移的病人都是不可切除的疾病；但肝脏有限转移如累及关键结构，则肿瘤退缩后可行手术切除，这种病人要高度考虑化疗以减小转移灶，使其转化为可切除；肝脏或肺脏有多个转移者，单纯化疗不能获得R0切除，这种应认为不能转化的不可切除病灶。任何用于治疗转移性疾病的化疗方案都可用于转化治疗，目的不是去除微转移灶而是试图获得肿瘤回缩。重要的是含伊立替康和奥沙利铂的方案可致肝脏脂肪性肝炎和窦性肝损伤。为减少肝*性，推荐一旦手术可实行时要尽快执行。对初始不可切除疾病的化疗，委员会推荐再评估病情需每二个月一次。6.可切除疾病的新辅助和辅助性治疗委员会推荐转移性病人接受切除术后应进行全身化疗，以去除残留病灶，围手术期治疗时间约6个月。术前、术后化疗方案选择依赖化疗史和反应情况、安全性，辅助和新辅助化疗推荐方案一致。如果肿瘤在新辅助化疗时继续生长，则换用其它方案或是观察。恰当的化疗顺序不清楚。可切除病人应先进行肝切除，然后行术后辅助化疗或是采用围手术期化疗。7.进展期或转移性疾病的化疗治疗多发转移结直肠癌的药物既可联合应用也可单独应用，包括5-FU/LV、卡培他滨、伊立替康、奥沙利铂、贝伐单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、阿柏西普和瑞格菲尼。治疗选择依据治疗目的、既往治疗类型和时间、治疗药物*性。若病人体力状态等能耐受较强化疗，推荐如下五个方案之一：FOLFOX、FOLFIRI、CapeOX、5-FU/LV或FOLFOXIRI。（1）治疗顺序与时间靶向治疗时代前，有研究显示不论是先给予强化疗还是先给予较弱化疗，临床结果没有太大差别。对于转移性疾病，上述方案均等，无优先推荐，对生物制剂的初始治疗也无优先推荐。（2）不推荐采用的方案IFL方案因其*性和降低有效性不推荐；CapeIRI方案或CapeIRI/贝伐单抗方案不推荐一线治疗转移性结直肠癌；不推荐联合应用生物学制剂，因其不改善结果却增加*性。（3）卡培他滨的*性委员会指出：肌酐清除率下降的病人可以产生药物累积，所以应进行剂量调整；手足综合征的发生率高于5-FU/LV；北美病人出现副作用的机会可能更高，应密切监视，根据副作用调整剂量。近期有研究显示手足综合征与改善的OS相关。（4）伊立替康的*性主要包括早期和晚期腹泻、脱水和严重的中性粒细胞减少。伊立替康由一种称作UGT1A1的酶失活，该酶参与胆红素转化，缺乏时可导致间接胆红素升高。因此UGT1A1缺乏时或间接胆红素增高时使用伊立替康要谨慎。（5）5-FU/LV或卡培他滨治疗对不能耐受强化疗的病人，指南推荐采用5-FU/LV或卡培他滨治疗，加或不加贝伐单抗。如果此种强度较低的治疗不能改善病人的功能状态，则宜改为支持治疗；如状态改善则应选用如上推荐的较强治疗方案。（6）FOLFOXIRI这种强化疗只用于高度选择的、可能转化为可切除的病人。（7）贝伐单抗（8）西妥昔单抗和帕尼单抗（9）KRAS、NRAS、BRAF委员会强烈推荐转移性结直肠癌病人应对原发或转移肿瘤检测RAS、BRAF。推荐RAS检测并不意味着一线治疗中优先考虑某种方案。早期建立RAS状态对保证治疗连续性有益，如果存在突变则考虑其它治疗。抗EGFR制剂在I、II、III期病人中无作用，不推荐检测。KRAS突变是结直肠癌的早期事件，原发和转移灶中突变状态存在紧密的关联性。若只为了明确RAS状态，则不需要新活检的标本，除非原发或转移标本皆不存在。委员会推荐KRAS、NRAS、BRAF检测只应在CLIA-88授权实验室进行，无特别检测方法推荐。RAS突变的病人不应接受含西妥昔单抗和帕尼单抗的治疗。委员会推荐诊断IV期疾病时要行BRAF检测。委员会认为尚无证据表明可以根据BRAF突变状态使用抗EGFR治疗。有研究表明BRAF突变伴有特别高危的临床病理特征，与近端肿瘤、T4肿瘤和分化差之间存在一定的关联。（10）西妥昔单抗+FOLFOX根据CALGB/SWOG结果，委员会推荐可采用西妥昔单抗+FOLFOX初始治疗进展期或转移性疾病。委员会警告西妥昔单抗用于围手术期治疗可能有害，西妥昔单抗+FOLFOX治疗可切除转移病人及潜在可转化切除病人时要谨慎。委员会认为化疗中加入西妥昔单抗、帕尼单抗或贝伐单抗在转移癌、一线治疗、RAS野生型时是同等选择。（11）进展后治疗转移性疾病进展后的治疗依赖以前的治疗。委员会不推荐使用丝裂霉素、干扰素、紫杉醇、甲氨喋呤、培美曲塞、舒尼替尼、索拉非尼、厄洛替尼或吉西他滨，不论是单药还是联合。而且有研究显示5-FU治疗后进展病人，单用卡培他滨无客观反应存在。（12）非一线条件下贝伐单抗的应用根据研究结果委员会在版指南中就将贝伐单抗加入了二线治疗，可以与任何方案组合（不包括其它生物制剂），与伊立替康联用的证据尚缺乏，但用于含5-FU/LV或卡培他滨方案进展的病人是可接受的。如果初始治疗中未应用贝伐单抗，进展后可加入贝伐单抗。（13）非一线条件下西妥昔单抗和帕尼单抗的应用委员会不推荐西妥昔单抗或帕尼单抗治疗失败后换用另一种。（14）阿柏西普（15）瑞格非尼8.同时转移性疾病的治疗对怀疑有结肠腺癌转移的病例应进行充分检查，包括RAS，野生型者考虑BRAF检测。不推荐常规PET/CT，某些潜在手术可治愈病人可选，目的是确定是否还有其它转移灶；也不用于评估化疗反应，因为化疗后可有暂时阴性结果，还可因为感染或手术炎症而形成假阳性。（1）可切除的肝肺同时转移结直肠癌肝转移可与原发灶同时切除也可分次切除，分次切除中通常先切除原发灶，但现在先切除肝转移灶再切除原发灶，再行辅助化疗则更被人们接受。另外数据显示在肝脏和原发灶切除之间化疗对某些病人很有效。（2）不可切除的肝肺同时转移对可能转化的病人要选择高反应率的化疗方案，病人应每2个月评估一次，如果加入贝伐单抗治疗则最后一次治疗与手术间隔至少6周，术后也要6-8周再重新开始贝伐单抗治疗。对转化为可切除疾病者可行同时或分次切除。在有经验的中心还可行HAI治疗。消融治疗单独或联合手术治疗所有转移性疾病都可被治疗的病人。（3）同时伴有腹腔转移对可能很快产生梗阻的腹腔转移病人应行姑息性手术切除，包括结肠切除、转流性结肠切除、旁路或支架，然后行化疗。对非梗阻病人的治疗是化疗。9.非同时转移性疾病的治疗对转移疾病的检查包括增强CT或MRI，PET/CT也可考虑以快速明确有无其它肝外转移灶，确定RAS状态，考虑BRAF检测。治疗非同时转移性疾病不同于同时转移性疾病，可切除者的治疗包括切除并行6个月围手术期化疗，方案根据既往化疗史选择。
