导语：临床上常继发于淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤等血液系统恶性疾病，此外，某些非血液系统疾病亦可继发骨髓纤维化。骨髓纤维化是由于骨髓成纤维细胞分泌的胶原纤维和网状纤维异常和过度沉积，骨髓增殖性肿瘤患者基因表达谱研究发现，最常见的基因表达异常与炎症及免疫调节相关的细胞因子有关。
01骨髓纤维化临床上可分为两种，深入了解原发性和继发性骨髓纤维化
1、原发性骨髓纤维化
原发性骨髓纤维化的临床表现多种多样，大多数患者出现贫血、脾大或者发热、乏力、盗汗、消瘦、骨痛等全身症状，此外，还可能出现一些其他的并发症，包括症状性门静脉高压、脊髓压迫、胸腔积液、腹腔积液、肺动脉高压或四肢弥漫性疼痛。
2、继发性骨髓纤维化
继发性骨髓纤维化患者的临床表现是原发基础疾病与骨髓纤维化共同导致的结果，且其临床症状及体征以原发病为主，主要表现为贫血、白细胞增高、脾大，骨髓纤维化症状常被掩盖，有较高的漏诊风险，往往需要骨髓活检发现骨髓纤维化而诊断。
继发性骨髓纤维化患者其骨髓形态与其原发病有关，原发病为淋巴瘤者，其骨髓组织可见瘤细胞周围区域大量网状纤维。原发病为慢性粒细胞白血病患者，患者骨髓组织中可见许多巨核细胞及网状纤维，并且分布均匀、广泛。
相较于原发性骨髓纤维化，继发性骨髓纤维化患者的骨髓组织纤维化程度偏低，增殖活跃，这被认为与原发病的恶性细胞增生活跃度较高、骨髓内成纤维细胞对各种促分裂剂的敏感性增加相关。
02骨髓纤维化的发病机制较为复杂，原发性和继发性两者之间存在差异
（一）原发性骨髓纤维化的发病机制
1、细胞因子和炎症反应
有研究者认为骨髓增殖性肿瘤病因一方面是由于慢性炎症导致克隆性骨髓增殖性肿瘤骨髓微环境中的细胞因子异常释放，从而使克隆增强和细胞因子释放，导致疾病进展。原发性骨髓纤维化的细胞因子机制为促进纤维化，这一过程涉到及许多细胞因子。
包括血小板衍生生长因子、肿瘤坏死因子α、白介素-6、白介素-2、白介素-8、γ-干扰素以及纤维化生长因子例如转化生长因子β、碱性成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子，以及钙调蛋白、基质金属蛋白酶-9。
研究发现，原发性骨髓纤维化与继发性急性髓系白血病患者中有NK/κb信号传导，许多NK/κb靶基因在骨髓纤维化患者CD34细胞中表达增加，此外，NK/κb抑制剂抑制MF-CD34细胞集落的形成，因此，NK/κb可作为骨髓纤维化的治疗靶点。
在骨髓增殖性肿瘤中，TGF-β起到了促进骨髓纤维化的作用，并可导致克隆性造血细胞扩增和血管形成。同时，TGF-β还可能成为逆转骨髓纤维化治疗的靶点，进而弥补JAK2抑制剂的不足。
2、基因突变
JAK-STAT特异表达基因信号是目前原发性骨髓纤维化病理学核心机制，随后有多个骨髓增殖性肿瘤的分子生物学标志陆续被发现。大约50%患者存在JAK2基因突变，这种突变导致JAK2/STAT5通路的持续激活，以及FKBP51蛋白在巨核细胞中的过度表达。
通过抑制酪氨酸激酶失活，激活信号传导和转录激活因子，调控免疫和造血细胞的分化、生长、增殖及存活，致使原发性骨髓纤维化的发生。人血小板生成素受体基因还可激活JAK/STAT信号传导途径，这类患者中约5%存在MPL基因突变。
大多数没有JAK2基因突变或MPL基因突变的患者，存在钙网蛋白基因突变，其功能类似于JAK2VF基因突变。与JAK2、MPL突变的原发性骨髓纤维化患者相比，钙网蛋白基因突变的原发性骨髓纤维化患者的生存率更高，血小板衍化生长因子是最早被认定的与骨髓纤维化形成有关的细胞因子，血小板衍化生长因子是骨髓成纤维细胞生长和增殖的主要介质。
（二）继发性骨髓纤维化发病机制
目前关于继发性骨髓纤维化发病机制研究较少。原发病为淋巴瘤的继发性骨髓纤维化患者，其发病机制可能与JAK通路的激活和细胞因子的分泌有关，例如转化生长因子-β，血小板源生长因子及碱性成纤维细胞因子，这些细胞因子在基质的增殖中发挥重要作用。外周T细胞淋巴瘤和脾边缘区淋巴瘤相关的合并骨髓纤维化患者中TGF-β1水平升高。
外周T细胞淋巴瘤患者和自身免疫性疾病患者的CD4阳性淋巴细胞可产生TGFβ1，引起骨髓纤维化形成。TGFβ1在治疗过程中升高，与肿瘤分期晚、肿瘤体积大以及高危的国际预后指数有关。在淋巴瘤合并骨髓纤维化时，血小板源生长因子主要在巨核细胞中合成，但也可由单核细胞-巨噬细胞也可分泌，是血清中主要的促细胞分裂剂。
血小板衍化生长因子可诱导连接素、内皮细胞、Ⅰ型、Ⅲ型胶原蛋白的合成，从而引起新生血管的生成。碱性成纤维细胞因子对骨髓纤维化也有促进作用。在基质增殖过程中，这些细胞因子发挥了重要作用，基质细胞和内皮细胞分泌的骨保护素使成骨细胞增殖失调，最终引起骨硬化和新生血管形成。
骨髓纤维化的发病机制十分复杂，虽然目前有很多推测，但都不够精确，骨髓纤维化也很难用某种单一假说来完全解释。关于骨髓纤维化的发病机制仍有待进行更加详细的研究和阐述，以期可以针对多种信号分子进行靶向治疗。骨髓纤维化是一个动态变化的过程，随时间变化其临床表现亦有多样性，也存在有漏诊的可能性，我们需要加强对骨髓纤维化的重视。
结语：目前，骨髓纤维化的治疗是基于对骨髓纤维化患者危险因素进行分层来有效评估预后，并根据其疾病症状选择不同的治疗方案。我们将骨髓纤维化的治疗分为早期骨髓纤维化和晚期骨髓纤维化，早期骨髓纤维化包括极低危、低危、中危，晚期骨髓纤维化包括：高危、超高危。“高级”骨髓纤维化治疗类别进一步分为JAK抑制剂和异基因造血干细胞移植。
