导语：慢性肝脏疾病在全球范围内均有较高的发病率及病死率，给社会带来了极大的经济负担，据统计全球每年约万人死于肝脏相关性疾病，其中死于肝硬化的患者高达万人。由于我国慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染率较高，由慢性HBV感染导致的肝硬化患者是临床上的常见病，严重威胁我国人民的身体健康。
01肝脏是人体最大的代谢器官，肝功能严重受损时糖代谢也将发生改变
1、疾病概述
肝脏作为人体最大的代谢器官，在葡萄糖稳态中发挥着极为重要的作用，当肝功能严重受损时糖代谢也将随之发生改变，临床上表现为糖耐量受损（IGT）或糖尿病，继发于肝脏疾病之后的糖尿病称为肝源性糖尿病（HD）。
既往大量研究发现HD为肝硬化患者预后不良的独立危险因素，并增加了肝性脑病、腹腔积液、自发性腹膜炎、上消化道出血及感染等肝硬化相关并发症的发生率。研究发现与糖耐量正常（NGT）的肝硬化患者相比，IGT及HD患者的5年生存率明显下降，且90.0%的患者死于肝脏疾病相关并发症。
还有研究发现将血糖指标带入目前使用的肝硬化评估模型中可增加其预测肝硬化患者相关并发症发病率及死亡率的敏感性及特异性。临床上慢性肝病患者合并糖代谢紊乱的诊断较为困难，因其多表现为空腹血糖（FPG）及糖化血红蛋白（HbA1C）正常，在临床诊疗中常被漏诊。
目前公认的HD诊断方法为口服糖耐量试验（OGTT），并应严格执行肝功能评价、胰岛功能评价及血糖评价三个步骤。在既往的研究中对慢性肝病患者合并糖代谢紊乱发病率的报道差异较大，从20.0%-70.0%不等。可能是由于纳入研究对象的病因、肝脏疾病的严重程度以及诊断方法的不同所造成。
IGT及HD的发病率随着肝脏病变的加重而进一步增加。还有研究发现急性肝脏炎症及肝衰竭患者也存在不同程度的糖代谢紊乱，提示急性及慢性肝脏损伤均可影响慢性肝病患者糖代谢。
2、发病机制
近年研究发现IR是导致肝硬化患者IGT的主要原因，而胰岛β细胞功能障碍则是肝硬化患者IGT向HD转化的关键因素。肝硬化患者IR涉及多种机制：
（1）肝功能减退及门静脉分流可导致肝脏对胰岛素清除能力减弱，继而引发高胰岛素血症；
（2）肝细胞损伤时分布于肝细胞膜上的与胰岛素结合的特异性受体数量减少、亲和力下降，进而导致胰岛素代谢障碍并进一步诱发IR。
（3）肝硬化可导致晚期糖基化终产物和低氧诱导因子等生物因子水平升高并进一步加重IR。无论是否合并肝硬化，重症化慢性HBV感染者经短期治疗后随着肝功能的恢复，糖代谢紊乱程度均较前好转。LC患者长期治疗后糖代谢紊乱可以得到进一步恢复，HD发病率进一步下降，治疗后高水平的HOMA-β可能是糖代谢恢复正常的相关因素。
02糖尿病患者发生慢性肝病及肝硬化的风险，高于无糖尿病的健康人群
HBV感染是我国的常见疾病，重症化慢性HBV感染者存在严重的急性及慢性肝脏损伤，是进展为终末期肝病的高危人群。近年来越来越多的研究证明合并糖代谢紊乱会严重影响危重患者的预后，但在临床上对危重患者糖代谢紊乱的管理仍是一个挑战。
高血糖会增加患者死亡率，但过于严格的血糖管理会增加低血糖的发生率，同样也会导致危重患者的死亡率增加。近年来糖尿病与肝硬化的相互影响在大量研究中得到证实。糖尿病患者发生慢性肝病及肝硬化的风险明显高于无糖尿病的健康人群，同时肝功能障碍也增加了糖尿病及其并发症的发生。
糖尿病对慢性肝病的影响主要是通过加速肝脏纤维化进展而引起的。作为代谢综合症的一部分，糖尿病可以通过激活肝内脂质的生物合成途径而导致血脂异常、肝细胞脂肪变性增加；还可通过激活肝星状细胞、触发炎症机制、增加肝细胞氧化损害、促进肝细胞凋亡。
另一方面，慢性肝病也增加了糖尿病的发病风险，因肝功能受损及门静脉侧枝循环的存在对胰岛素的灭活能力下降，从而导致高胰岛素血症；此外，在慢性肝病及肝硬化患者中观察到晚期糖基化终产物（AGEs）及低氧诱导因子（HIFs）明显增加，其增高程度与肝硬化的严重程度相关。
而AGEs及HIFs在糖代谢过程中均发挥着重要作用，这些生物因子的改变共同促进了HD的发展。在肝硬化患者中还观察到betatrophin激素水平增高，betatrophin激素可诱导胰岛β细胞增生，而最近有研究表明betatrophin也与IR有关，具体机制有待进一步研究。
根据定义，肝功能受损在HD发病中起着主导作用，肝功能好转后糖代谢指标应随之而恢复正常。肝移植是终末期肝病患者的最佳治疗手段，使用移植的肝脏替代受损肝脏的功能，或可逆转诸多与慢性肝病相关的肝外疾病。
近年来已有部分学者对肝移植术后患者糖代谢状态进行研究，发现肝移植后仍有部分患者糖代谢紊乱未随着肝脏疾病的恢复而逆转。提示肝硬化患者糖代谢紊乱的恢复是一个复杂的过程，受多种因素的影响。由于IR的存在，肝脏及外周组织对胰岛素的敏感性下降，随之血糖升高。
血糖升高负反馈刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，故我们在肝硬化患者中可观察到胰岛β细胞代偿性高分泌。在严重肝脏损伤的重症肝病患者中，短期内胰岛β细胞处于适应性高分泌状态，在后期部分胰岛β细胞功能严重受损的患者由适应性高分泌走向失代偿可能是其糖代谢紊乱不能恢复的原因之一。
结语：重症化慢性HBV感染者肝脏功能迅速恶化可进一步发展为肝脏功能失代偿或肝衰竭，是进展为慢加急性肝衰竭的高危人群，一旦进展为慢加急性肝衰竭死亡率可以达到50.0~80.0%。因此，阻止重症化慢性HBV感染者病情进展是降低慢加急性肝衰竭患者发病率及死亡率的关键，迫切需要对重症化慢性HBV感染者的临床、病毒及代谢学特点进行深入研究。