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KPC-KP的治疗以联合治疗为主，新型酶抑制剂是未来治疗的希望，更为重要的是需要加强院感防控和规范抗菌药物的使用。耐碳青酶烯酶肠杆菌在全球范围内威胁日益严重，而产KPC酶的肺炎克雷伯菌（KPC-KP）已成为最重要的病原体之一。如何规范抗菌药物使用，风险分层和快速诊断的实验室工作流程至关重要，必须根据KPC-KP感染患者基础病情和感染严重程度进行个体化治疗。KPC-KP感染的最佳治疗尚不确定，抗生素选择有限。结合最小抑菌浓度（MIC）和患者的病理生理情况、感染部位以及药代动力学/药效学原理（PK/PD）来选择治疗方案。然而，广泛使用的包括高剂量美罗培南、粘菌素、磷霉素、替加环素和氨基糖苷在内的联合疗法效果欠佳。在过去几年中，已经研发出了几种治疗KPC-KP的新型抗菌药物，目前处于临床研究的不同阶段，需要严格的感染控制措施以保证合理使用，尽可能延缓耐药性的出现。本文的主要目的是讨论KPC-KP感染患者管理和治疗方面的挑战。一．KPC-KP感染如何进行风险分层？KPC-KP引起的严重感染，如经验性抗菌药物治疗不充分，将导致患者死亡率增加。为了避免广谱抗生素过度使用，应对疑似KPC-KP感染患者进行仔细甄别，这对于经验抗感染治疗非常重要。
长期卧床、体内留置装置、近期住院以及最近（个月内）接受抗生素治疗是KPC-KP感染的重要风险因素。由于危险因素是通用的，但非可靠的风险分层，识别具有KPC-KP感染的患者仍是一项临床挑战。因此，需要制定具体评分或建立客观标准，帮助临床医师判断有无KPC-KP感染风险。
Tumbarello等建立了住院患者KPC-KP定值和感染的预测模型（见表1）。KPC-KP定植通常发生在感染之前，但是在定植的患者发生KPC-KP感染的风险存在争议。Giannella等根据四个独立变量为KPC-KP定植患者建立了发展为菌血症风险评分（Giannellariskscore，GRS评分），并发现在多处KPC-KP定植是发生血流感染的最强预测因子。Cano等的研究也证实GRS评分不仅可以对KPC-KP定植患者发生菌血症进行预测，对其他类型感染也有很好的预测能力。Gutiérrez等建立了KPC-KP患者死亡风险评分（INCREMENT-CPEscore，ICS评分），以确定最佳治疗方案（单一疗法与联合疗法）。ICS适用于发生KPC-KP感染的定植患者，并显示出良好的死亡率预测能力。
表1KPC-KP菌株分离和KPC-KP感染的危险因素Cano等基于GRS和ICS评分的结合使用，提出对KPC-KP定值患者采取临床分层管理模式（图1）。低危（GRS＜7）的定植患者应对其进行常规随访。相比之下，高风险发生KPC-KP感染（GRS≥7）的患者必须采取不同治疗方法：对GRS≥12的患者，预示着高死亡率的KPC-KP感染发展，应考虑肠道去污治疗；GRS为7-12分的患者应进行个体化管理，应通过仔细评估风险和收益来确定是否行肠道去污治疗。图1CRKP携带者临床分层治疗流程
当定植的患者发生感染后，此时ICS评分可能有助于决定应使用哪种经验治疗。如果患者有很高的死亡风险（ICS8-15），经验性抗菌药物治疗应使用至少2种药物或新型抗菌素来覆盖KPC-KP（根据定殖菌株的抗菌谱）。如果患者的死亡风险较低（ICS0-7），建议仅对GRS≥7的患者采用单药治疗。在其余患者中，经验治疗应遵循指南，并且不需要覆盖定植菌株。除了对感染危险因素进行临床评估外，局部耐药性流行病学和快速微生物学可在数小时内提供碳青霉烯耐药性的分子机制，是指导抗生素治疗的重要工具。二．KPC-KP治疗如何优化？目前尚不明确KPC-KP感染的最佳治疗方法。感染源的控制（包括感染灶的清除和引流）是感染性疾病治疗的基石，对于严重MDR-GNB感染，需要多学科团队的管理，这对于控制感染非常关键。同时要了解患者的病理生理情况、感染部位及基于MIC的PK/PD原理，根据PK/PD指导抗菌药物的应用。如最大限度地利用β-内酰胺大剂量给药和延长输注策略，可以显著延长T%MIC时间，建议增加给药剂量，并持续输注维持剂量。KPC-KP感染的经验疗法不足，经验治疗常常不充分，可能会对死亡率产生负面影响，而多数研究都强调了联合抗生素治疗的有效性。但近期的INCREMENT研究显示，联合疗法组和单药治疗组的死亡率无差异（5％vs.41％），但是在重症患者中，联合疗法的死亡率要低于单药治疗。因此，对于严重感染患者和重症患者中应首选联合治疗；对于非重症患者，需要随随机对照试验（RCT）结果来最终权衡相关收益和成本，还需考虑诱导耐药性的问题。常用联合方案见表2及表。2.1.多黏菌素：包括多黏菌素E（colistin，黏菌素）和多黏菌素B两类，均为浓度依赖性快速杀菌剂，对KPC-KP具良好体外抗菌活性，易产生异质性耐药，不推荐单独应用。与碳青霉烯类、替加环素、磷霉素等抗菌药物联合表现为协同抗菌作用。研究表明，与单药治疗相比，基于多黏菌素的联合治疗方案可以显著降低患者0天病死率。2.2.替加环素：组织分布广，但血、尿、肺组织中浓度低，不宜单药治疗血流感染等严重感染，也不适用于尿路感染的治疗。KPC-KP感染常需要高剂量治疗（mg，q12h），以及联合其他抗菌药物（包括多黏菌素，碳青霉烯类、磷霉素）。荟萃分析表明，采用替加环素治疗KPC-KP，高剂量和联合治疗方案优于单药及低剂量方案。2..碳青霉烯类：时间依赖性抗生素，必须保证度T％＞MIC达到40％以上时能满足临床感染治疗需求。治疗KPC-KP，需结合MIC水平和PK/PD来使用。碳青霉烯类抗生素治疗KPC-KP感染推荐采用增加给药剂量、给药频次、延长输注时间以及联合其他抗菌药物的方法。研究表明：对于KPC-KP感染，当MIC≤8mg/L时，含美罗培南的联合治疗方案可显著提高生存率。PROMESSE研究显示：使用美罗培南MIC=4mg/L的严重耐碳青霉烯类（CRE）医院获得性肺炎患者，加倍剂量（2g，1次/8h，静脉滴注0.5h）可获得理想％T＞MIC；使用美罗培南MIC=8mg/L，加倍剂量和延长输注（2g，q8h，静脉滴注h）可获得理想％T＞MIC，持续输注则％T＞4MIC。也有研究表明，对于MIC≥16mg/L的CRKP血流感染，联合美罗培南时加倍剂量和延长输注时间（2g，q8h，静脉滴注h）可降低死亡风险（19.9％vs.25.1％）。对于美罗培南MIC≤2mg/L的CRKP感染，建议根据肌酐清除率和治疗药物检测（TDM）给药，可获得理想的％T＞MIC。对于美罗培南MIC≤64mg/L的产KPC-KP感染，建议TDM监测稳态浓度（调整CSS/MIC＞1～4），显著改善预后，这是获得临床治愈的保护因素。2.4.氨基糖苷类：氨基糖苷类临床多用于治疗KPC-KP泌尿道感染和血流感染。该药不能单独应用，与多种抗菌药物具有协同作用，联合应用治疗KPC-KP感染。研究显示：如果体外敏感，与多黏菌素B和替加环素相比，氨基糖苷类（阿米卡星）治疗CRKP尿路感染可取得更高的细菌清除率。2.5.磷霉素：对80%CRE有抗菌活性，尤其KPC-KP。与其他抗菌药物无交叉耐药，联合有较好的协同作用，其特点是血药浓度高、组织分布广。磷霉素联合美罗培南治疗KPC-KP感染有效率达65%。2.6.头孢他啶/阿维巴坦：新型β内酰胺酶抑制剂的复合制剂，对KPC酶、ESBL、AmpC及OXA-48有抑制作用，但对金属酶无效，是首个治疗产KPC-KP感染的药物。一项纳入12项研究例患者的荟萃分析表明，头孢他啶/阿维巴坦与美罗培南相比，在临床疗效和细菌清除上具有非劣效性，且在CRE感染患者的亚组分析中，具有更低的病死率；例CRKP菌血症患者头孢他啶/阿维巴坦治疗疗效优于其他治疗方案（碳青霉烯类联合氨基糖苷类或多黏菌素）。另一个多中心回顾性研究显示，与多黏菌素相比，头孢他啶/阿维巴坦治疗CRE感染具有更好的临床结局。2.7.碳青霉烯类/新型酶抑制剂美罗培南/法硼巴坦（Vabomere）是美罗培南与法硼巴坦的合剂，对A类酶（特别是KPC酶）和C类酶有效，对D类OXA-48酶及金属酶无效。美罗培南/法硼巴坦用于复杂性尿路感染（包括肾盂肾炎）的治疗，是第一个针对特定病原体CRE而进行临床研究的药物，CRE菌株对其体外敏感率66.2％～％。临床试验亦证实其治疗CRE感染的高临床治愈率及低病死率。目前针对肺炎的相关临床试验（TANGOⅢ，NCT）尚在进行中。亚胺培南西司他丁与瑞来巴坦的合剂可用于治疗复杂性尿路及腹腔感染，特别是对耐药铜绿假单胞菌感染，治疗HAP及VAP等感染的相关临床试验正在进行中。三．干预很重要，防控不可少通常以集束化方式实施控制KPC暴发感染的干预措施，包括注意卫生、采取接触预防措施和制定管理计划。其他预防感染的策略包括通过口服、静脉注射及吸入抗菌药物去定植，但去定植可能诱导耐药。总之，KPC-KP感染患者的管理和治疗是临床中亟需解决的问题。临床使用抗菌药物前必须进行风险筛查，判断有无KPC-KP定植的可能，对KPC-KP定植患者进行分层综合管理。KPC-KP的治疗以联合治疗为主，新型酶抑制剂是未来治疗的希望，更为重要的是需要加强院感防控和规范抗菌药物的使用。专家简介温德良教授
广州医院重症医学科主任医师，医学博士，硕士生导师广东省临床医学会生命支持专业委员会常务委员广州市医师协会重症医学分会常务委员广东省教育协会重症专委会委员广州市医学会重症医学分会委员参考资料：1.BassettiM,CarneluttiAandPeghinM.Patientspecificriskstratificationforantimicrobialresistanceandpossibletreatmentstrategiesingram-negativebacterialinfections.ExpertRevAntiInfectTher;15:55–65.2.TumbarelloM,TrecarichiEM,TumiettoF,etal.PredictivemodelsforidentificationofhospitalizedpatientsharboringKPC-producingKlebsiellapneumoniae.AntimicrobAgentsChemother;58:–..GiannellaM,TrecarichiEM,DeRosaFG,etal.Riskfactorsforcarbapenem-resistantKlebsiellapneumoniaebloodstreaminfectionamongrectalcarriers:aprospectiveobservationalmulticentrestudy.ClinMicrobiolInfect;20:–.Gutierrez-GutierrezB,SalamancaE,CuetoM,etal.Effectofappropriate