重症患者中抗菌药物的使用：八个剂量问题你需要知道
来源：丁香园
ICU的患者尤其与感染相关，收入ICU的部分原因是因为感染，部分原因是由于重症相关的免疫抑制，大部分的原因是由于各种侵入性设备的使用。正确和适当的使用抗菌药物是必要的，但是会因为病原学延迟确认、病情严重程度、药物的药效药代动力学（PK/PD）、耐药菌的检出率等原因而变得复杂。
近期，重症达人Jean-LouisVincent在CriticalCare上发表综述，总结了重症患者中合理使用抗菌药物的一些注意事项和新的进展。
诊断
重症患者感染诊断的明确、致病微生物的明确、抗菌药物的敏感性是一项挑战，尽早地适宜抗菌药物治疗可以改善预后，因此，准确快速的诊断是非常重要的。典型临床表现，如发热、血白细胞的升高是非特异的，在重症人群的多种其他条件下也会出现。相类似的，尽管许多生物标志物如C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）表明可以帮助和排除感染，但是对于感染都不是特异的，可以被其他条件所影响。感染的诊断很大程度上仍然基于细菌培养为基础的技术，它需要几天的时间才能获得阳性的结果；而且，已经给予抗菌药物治疗的患者，培养可能是阴性的。
为了解决这些问题，更多的快速微生物诊断技术发展出来，包括聚合酶链反应（PCR）、合并或不合并电喷雾离子化的质谱。这些技术可以缩短针对性治疗的时间、缩短住院时间、减少住院花费，在不久的将来可能会得到更广泛地应用。
抗菌药物治疗
1.经验治疗
被广泛接受的观点认为，一旦感染明确，应尽可能给予抗菌药物治疗，但是缺乏随机的数据和伦理学依据，而且大部分数据来自于观察性研究。
目前对于重症患者经验治疗的获益仍然存在联合治疗还是单药治疗的争议。联合治疗有有利和不利的因素。有利的因素有：体外的联合可以提高杀菌能力，例如粘菌素和糖肽类联合（万古霉素或替考拉宁）表现出对于多重耐药（MDR）革兰阴性杆菌，特别是鲍曼不动杆菌体外具有协同。然而临床研究没有证明对于预后有效，这对于联合治疗相比于单药治疗的重要性而言是一个疑问。另一方面的有利因素是可以提供更广泛的抗菌谱。
联合治疗一个比较重要的潜在不利因素是增加了药物的*性，特别是氨基糖苷类。增加耐药菌或真菌「超级感染」的风险是另一个潜在的不利因素。此外，还增加了治疗费用。如果缩短住院时间和改善患者预后可以作为补偿的话，那么花费的增加是可以接受的。
多项研究比对了不同的抗菌药物单药或者联合治疗策略，但是重要的是，这些策略的人群不同，很难评估其结果。此外，病情严重程度对比较两种策略具有重要意义。而且，单药还是联合与选择的药物对病原生物的活性有关，但是在这些研究中很少评估。
在目前的指南中，联合治疗建议用于伴随中性粒细胞减少的脓*症、MDR导致的感染、严重呼吸系统感染、脓*症休克。一般来说，究竟联合还是单药取决于患者个体状况，例如致病微生物、合并的其他疾病、当地的微生物和耐药特点。
2.升-降阶梯
抗菌药物的经验治疗基于以下两种因素：（1）判断可能药物具有「正常的敏感性」并且在病原学明确后可能需要使用二线药物升阶梯。（2）基于当地微生物学特点和临床表现判断，感染的微生物可能为MDR，可能在病原学和药物敏感性明确后升阶梯。在ICU为了确保可能的致病菌都在初始得到覆盖，常常是基于第二种原因。实际上通常只有30%的抗菌药物用于明确治疗。在许多ICU，50%以上的分离菌对至少一种抗菌药物耐药，经验性治疗在这些地方会广谱联合使用来确保覆盖可能的病原。一旦敏感性明确，应根据抗菌谱降阶梯，尽管Vincent在CriticalCare上发表的研究表明实际上仅仅50%的病例中降阶梯是可行的。该研究中对于重症患者不同组别间预后的影响是有冲突的。
一项纳入项研究的系统综述表明，没有有效证据证明降阶梯对于成人脓*症患者是有效和安全的。然而，在「抗菌药物管理」计划的背景下，降阶梯应当鼓励，只要有可能就需要优化抗菌药物的使用。
3.停药时机
延长抗菌药物的疗程与MDR病原的筛选和扩散、*性风险增加、更高的花费相关，但是疗程过短可以导致细菌根除失败和复发。目前的指南建议7～10的疗程，除非有预后的不良因素（例如，初始治疗失败、感染灶未引流）。金*色葡萄球菌或铜绿假单胞菌的感染应长疗程以避免治疗失败、早期复发或转移性并发症。除*团菌外的社区获得性肺炎（CAP）对于有效果的患者治疗不应超过8天，侵袭性腹腔感染的患者处理得当的话不应超过7天，甚至当感染灶控制后可采用4天的疗程。判断抗菌药物的疗程需要根据患者个体化（比如疾病的严重程度、临床应答）、感染类型（如原发灶的控制，例如骨感染等深部感染、MDR病原）和诊断工具的使用（如临床/实验室评分、生物标志物）。当感染源头得到控制，大部分ICU的患者8天疗程是足够的。
生物标志物有助于确定何时停用抗菌药物。PCT是一个个氨基酸的多肽，与炎症反应和疾病严重程度相关，在感染和脓*症期间会升高。然后，在一些非脓*症条件下或者已经由微生物证实的细菌感染发生时PCT仍为低水平，特别在感染过程是局限性的时候。然而，PCT在感染控制后下降很快，因此在疾病过程中PCT代谢情况可用于决定停药时机。目前仍没有判断停药时机的PCT折点。在病情稳定的病人中，0.5ng/mL或对比初始值降低80%可作为停药的阈值。
剂量问题
1.药效/药代动力学
重症患者多种PK影响因素会改变，会严重影响抗菌药物剂量达标。
2.靶位渗透
因为多数感染发生在组织间隙，而实际上药物浓度测定的是血浆浓度，通常仅仅作为感染部位真实浓度的反应，可能会过度或不足评估真实的间隙组织液中的浓度。重症患者微循环障碍会妨碍靶位的渗透。
3.清除率
许多因素会影响亲水性药物的肾清除率。低蛋白血症患者可以增加高蛋白结合率药物的清除。高排低阻的脓*症患者中，肾清除率可能会由于肾灌注量的增加而增加，甚至达到正常值三倍，尽管病人对抗菌药物敏感仍会导致治疗失败。
4.分布容积（Vd）
多种因素可增加血管外渗透，增加亲水性药物的Vd。包括与Vd相关的液体复苏、疾病进展导致的生理紊乱。
近期，对于抗菌药物PK了解的发展主要是基于亲水性药物。亲水性药物（如β内酰胺、氨基糖苷、糖肽类、脂肽类）组织分布受限于胞外空间，清除主要通过肾脏机制。相对的，亲脂性药物（如氟喹诺酮、甘氨酰环素、大环内酯、林可酰胺、甲硝唑、链阳霉素、四环素类）组织分布一般包括胞外的渗透和肝清除。这些因素在脓*症患者中是非常重要的，亲水性需要增加负荷剂量以确保尽早达到足够的治疗浓度。对于亲脂性的药物，增加负荷浓度是不需要的，剂量调整通常仅限于严重肝衰的时候。
抗菌药物对于细菌的杀菌特点分为时间依赖性和浓度依赖性。时间依赖性药物，如β内酰胺和糖肽类，杀菌效力在药物浓度维持在MIC以上时最高；相应地，浓度依赖性药物，如氨基糖苷、氟喹诺酮，杀菌效力在峰浓度超过MIC数倍（8～10）时最高。
在一项前瞻性的多国时点患病率研究中，例患者中例进行了感染的治疗，16%没有达到游离药物浓度超过MIC，在这些患者中32%可能预后不佳。这些数据提示了一个重要的问题，在重症患者中应改变传统的「一个剂量适合所有人」的策略，应根据患者个体的生理情况采用个体化的剂量。另一个重要的方面，是这些变化是不可预测的，测量药物的浓度可以提高剂量的达标率。
5.β内酰胺的剂量
β内酰胺是时间依赖性抗菌药物。一些研究表明在脓*症患者和非重症患者都用标准剂量是不适宜的，特别是针对一些难治的菌株，比如铜绿假单胞菌。为了提高治疗目标，β内酰胺可以提高剂量、增加给药频次、增加或持续输注。在这些观点中，持续输注通常用于重症患者，并且一再重复表明和标准间断策略谷浓度相比，可以达到更高的稳态浓度，尽管对于预后的获益还没有明确证实。
有意思的是，对于难治菌株，即便持续输注浓度仍然会低于MIC，特别是高肾脏消除的药物在高肌酐清除率的患者中使用时。重要的是，β内酰胺的神经*性和药物浓度与临床神经功能恶化相关。因此，确保浓度在治疗范围是非常重要的。
6.氨基糖苷类的剂量
氨基糖苷类峰浓度需要达到菌株MIC的8～10倍，而谷浓度需要低（高浓度与*性相关）。由于Vd和肾清除的改变，氨基糖苷在脓*症患者中，PK会发生变化导致峰浓度不足，特别是在脓*症休克的患者中。
氨基糖苷的剂量应重新审视。例如，阿米卡星的建议负荷剂量为15～20mg/kg，但是即便是该剂量在一些患者中仍不够高。在一个80例患者的多中心研究中，阿米卡星25mg/kg仅仅70%的患者峰浓度适当，相似的结果在一个例患者的观察试验中也可以发现，高液体平衡而浓度达标率低，这强调了氨基糖苷Vd的变化。重要的是，在两个试验中，达到中*谷浓度很少见到。
当治疗氨基糖苷类中介的MDR病原菌时，需要达到相当高的峰浓度，采用极高浓度的氨基糖苷高流速（50ml/kg/min）持续静脉-静脉血液滤过有助于达到适宜的峰浓度同时最大程度降低*性，更重要的是，可以每日给药，以便增加该药物的暴露提高杀菌效果。
7.肥胖患者的剂量
肥胖患者具有不同的蛋白、以水为基础的组织（例如肌肉）、以脂质为基础的组织（例如脂肪）分布。这些患者有更高的血容量、心输出量，并且周围组织灌注量少。这些因素可以导致Vd和药物清除率的不同，需要不同的剂量来达到与非肥胖患者相同的浓度。
一般来说对于抗菌药物，最重要的代谢途径是肾脏，准确的肾小球滤过率或肌酐清除率可以有效的预测药物在肥胖患者中的清除。许多方程，比如Cockroft-Gault和MDRD（ModifiedDietinRenalDiseaseequations）方程在极端体重情况下不太适用，而一些不常用的方程，例如Salazar-Corcoran方程可用于尿液收集无法实施时作为替代。
对于氨基糖苷，校正体重（adjustedbodyweight，ABW）被认为是Vd最佳的预测指标，而清除率与半衰期类似是多变的。对于糖肽类，总体重（totalbodyweight，TBW）是最准确的Vd和清除率预测指标。对于β内酰胺，缺乏共识，但是使用瘦体重（leanbodyweight，LBW）描述Vd，使用肌酐清除率描述药物清除是貌似合理的指标。对于喹诺酮，资料尚不清楚，但是LBW对于左氧氟沙星似乎是比较合适的描述Vd的指标，而LBW或TBW似乎更适用于环丙沙星。对于利奈唑胺，没有有效的资料提供强烈建议来调整肥胖患者的剂量，尽管PK的不同认为是可能存在的。对于达托霉素，TBW与Vd和药物清除率改变相关。
8.体外治疗期间的剂量
肾脏替代治疗（RRT）可以通过扩散（血液透析）、对流（血液滤过）或两者组合（血液透析滤过）。可以分为连续（CRRT）或间歇式。有许多关于CRRT期间抗菌药物剂量调整的文章，但是很少有接受间歇式RRT的重症患者的研究。间歇式RRT的特别问题是药物的清除在24h内是不一致的。这种不一致对于时间依赖性抗菌药物是一个很大的问题，可以导致高清除率的药物剂量不调整的话，在一天内药物剂量会非常低或非常高，导致治疗失败和*性反应。
亲水性的药物通常经肾清除，常可以被透析清除。大分子（Da），例如万古霉素，很难被透析清除，尽管高通量过滤器可以增加这些药物的清除。小分子，例如β内酰胺和氨基糖苷类，很大程度上可以被血液透析清除，尽管通常低于正常的肾功能。蛋白结合是影响高蛋白结合率药物清除的重要原因，例如替考拉宁、苯唑西林、头孢曲松，蛋白结合的部分不能被清除。最后，具有较大Vd的药物，通常较少分布在血管腔内，较少会被清除。例如，喹诺酮类相对来说Vd大于β内酰胺和氨基糖苷类。
重症血液透析患者的临床PK和剂量数据缺失，有价值的资料可以从体外RRT模型获得。试验表明，透析流量是影响血液透析药物清除的因素。需要更多的资料来改善血液透析的剂量作为次优的策略来达到重症CRRT患者的目标浓度，对于间歇性RRT，也是如此。
在体外膜式氧合（ECMO）治疗期间常要求使用抗菌药物，然而，很少有资料谈到ECMO期间的抗菌药物使用。ECMO主要的挑战是增加了Vd，并且降低了药物清除，尽管这种改变仍未明确。在ECMO期间由于循环本身（相关药物被固定）和/或与系统性炎症反应（血管扩张和毛细血管渗漏）相关，会进一步改变药物的浓度。
美罗培南、哌拉西林、万古霉素的Vd和清除在接受ECMO成人患者和对照组中相似，表明ECMO可能不会显著影响抗菌药物PK。
在该综述中，还用较大篇幅介绍了VAP这种特殊状况的抗菌药物使用，以及在研究各期临床试验中的新的抗菌药物，以及非抗菌药物的辅助治疗。限于本文篇幅，不再编译。有兴趣的读者可以查阅原文。