神经外科是危重症患者较多的专业之一，而细菌感染又是神经外科重症患者临床诊治的难点及重点，尤其是，神医院获得性感染是影响临床治疗效果以及患者预后的重要原因之一。在20世纪以前,感染的不良后果几乎抵消了外科的进步,并且现在仍然给外科治疗带来了沉重的负担。细致的无菌卫生是外科成功的关键,其实在古代医学中人们就对此有所认识。术后感染明显增加术后并发症的发生率和病死率，促使住院费用大幅上升。通过规范的皮肤消*准备、严格的无菌操作、手术室和手术器械的严密消*和加强病原体筛查等预防措施，SSI已取得显著控制。
图:中世纪早期手稿展示的开颅手术,图自网络
据文献报道，我医院获得性感染总体发生率约为6%-12%，医院获得性肺炎(HAP)、呼吸机相关性肺炎(VAP)、中枢神经系统感染及手术切口感染(SSI)。此外，还包括重症患者患者常见感染，如尿路感染、导管相关性血流感染、消化道感染及压疮等。
要想在21世纪最大限度地减少颅脑手术后手术部位感染(SSI)的风险，就需要了解SSI预防的历史。关于神经外科手术的最早报道要追溯到史前时期，公元前年，人们进行了环钻术。类似于现代的钻孔，史前时期的钻孔迹象对历史学者来说仍然不清楚。尽管如此，从这一时期获得的大量颅骨显示的穿孔证据表明，病前切口部位的骨愈合，这表明患者成功完成了该手术。在这一时期，从事环钻术的从业人员可能已经认识到现在所知的重金属的生物杀灭作用，这远远超前于他们的时代，从他们在颅骨成形术中使用*金就可以证明此外，他们似乎试图通过将患者的头发绑在切口两侧来接近伤口，以促进愈合。
在过去的几十年里，抗生素的使用一直是预防SSIs的重要组成部分。青霉素是人类发明的第一个抗生素,人们把它连同原子弹、雷达,称为第二次世界大战中的三大发明。年，英国细菌学家弗莱明在培养皿中培养细菌时，发现青霉菌周围没有细菌生长，发现了最早的抗生素——青霉素。青霉素是个好东西，彻底克服了梅*等疾病，并在二战期间拯救了无数伤者。
然而，对抗生素预防的依赖不能继续，因为抗生素耐药性的增加。Bisht等人报告说，近70%医院感染的细菌对至少一种抗生素有耐药性。如今，人们普遍认为，易感染手术不应在空气中细菌浓度高于每立方米10个菌落形成单位(CFU/米)的环境中进行。手术持续的时间越长，仪器污染的风险就越高，从而感染的风险也就越高。
图：混合手术室通风升级，实现了仪器区和操作区的高度无菌
过去几千年历史里，人类从蒙昧落后，经历了*金嵌入、啤酒消*等，再渐渐启蒙，学会了麻醉消*，最后到抗生素出现，逐渐走出黑暗时代。这一步步走来，非常艰辛。表1回顾了从史前脑外科手术初期到现在的手术部位感染的预防历史(表1)。
表1颅脑手术后手术部位感染预防技术的时间线
图：赫斯特（Hearst）和埃德温史密斯（EdwinSmith）纸莎草纸撰写的文献
发病率
在20世纪中报道的颅脑手术后感染发生率见表-1-2。然而我们应当慎重对待这些报道,因为在数据的获得和处理上,都有很大的差异。在专门研究中获得的数据最可信,因为在这些研究工作中采用严格的特定标准,采取出院后问卷调查的方式。在这些研究中,结论的标准、检測方法和人群分组可能不同(例如手术次数、手术例数、出院人数、住院人数)。尽管一个公共卫生医生的持续感染记录可能不够可信,但仍有较多的实用价值,因为它可以反映出年份间甚至月份间的变化。医院间的比较价值很小。在跟踪细菌菌株和耐药方式,特别是那些高度耐药的菌株,例如对新青霉素耐药的金*色葡萄球菌和对万古素耐药的肠道杆菌,登记记录都是十分重要的。
影响感染率的因素
抗菌法和无菌术的应用使感染大幅地下降,但是完全根除感染还是不可能的。人的免疫系统通常强于周围环境中常见的细菌,感染的发生通常是由于抵抗力相对于细菌的*力和数量有所衰退。在老年人、体质或精神状态差及失活组织和异物存在时,抵抗力下降。手术范围大、再次手术、手术时间长、无菌操作不严格,房屋通风不好均可造成细菌的污染增加。尤其神经外科开颅手术，如果经验、技术不足造成手术时间延长，除了会增加脑组织损伤几率，也是感染患病率增加的一大因素。单因素诱发感染的观点不能让人信服,因为单因素只有在实验中才有可能进行单独分析,但在临床上不可能。大多数因素单独的作用十分小,以至于需要大样本才能确定其显著性。许多建议很难被证实(如分流手术应于清晨最早进行,只有小部分交通事故中的急诊病人允许随时做手术,感染患者应在一天中最后行手术治疗)。医院有自己的规定,尽管有可能不同,但是目的是一样的。所有人严格执行一定的规章制度,并把规章制度教给新来的人,主要目的是减少感染的发生。
危险因素
神经重症患者往往病情危重，在住院期间经历多次神经外科手术或检查操作，增加了神经外科中枢神经系统感染的发生率。因此，应系统地总结患者的易感因素，有针对性地进行技术改进和预防神经外科中枢神经系统感染的发生。常见易感因素如下：
■１.患者自身的因素：年龄＞７０岁、合并糖尿病或血糖水平控制不良、免疫功能低下，ＧＣＳ＜９分，以及原发性损伤严重，特别是开放性颅脑损伤。
■２.手术相关因素：污染伤口、小脑幕下手术、手术时间＞４ｈ、接受≥２次开颅手术及术中出现大量失血或有植入物均明显增加颅内感染的发生率。
■３.术后因素：（１）脑室或腰大池引流管放置时间＞５ｄ、留置引流管过程中频繁留取脑脊液标本、引流管口出现脑脊液漏、穿刺道出血及双侧同时行ＥＶＤ等与引流管相关的因素。（２）术后发生伤口或引流管脑脊液漏是发生颅内感染的独立危险因素。（３）手术切口出现皮下积液可增加颅内感染的发生率。
■４.其他因素：近期接受化疗和免疫抑制剂治疗、术后长期使用呼吸机及合并全身多器官感染、术后长时间接受全肠外营养及合并严重低蛋白血症、术后长时间使用大剂量糖皮质激素、在监护室接受神经外科操作、伤口护理不当等均明显增加神经外科中枢神经系统感染的发生率。
图：手术时间高与低的手术部位感染风险。CI,置信区间;RR,相对风险。
图：手术时间延长，每1小时手术部位感染的风险增加。CI,置信区间;RR,相对风险。
术后脑脊液漏
根据Mollman和Haines对名神经外科患者的回顾性调查,在同时伴有非中枢神经系统感染的患者中,术后的脑脊液漏是增加感染的危险因素。Blomstedt对名颅内手术(分流术除外)的患者进行回顾性研究时发现,术后脑脊液漏是惟一的高危险因素。在15例有脑脊液漏的患者当中,有6人发生了感染,而无脑脊液的例患者中,只有54人发生了感染(P=0.,Fischerexacttest)。所以应当采取一切措施防范脑脊液漏的发生,一旦发生应当尽量地修复。假如硬脑膜未能完全闭合,那么就应该取术区的组织进行硬膜修补,例如:骨膜和筋膜,当需要较大的补片时,可以使用股筋膜。脂肪在填塞含气骨的缺损时十分有效。纤维蛋白胶在修补硬膜时也有效。现在有很多硬膜替代物,它们用起来十分地方便,但是可能使污染的伤口感染。出于对艾滋病、牛海绵体状脑炎和早老性痴呆等疾病的担心,已经降低了使用来源于动物和尸体的硬膜。
如术后发生脑脊液漏,腰椎穿刺引流放液或腰大池引流会有帮助。它可以降低脑脊液压力,减少脑脊液漏出及促进瘢痕形成。脑脊液引流极少造成颅内积般自行发生而在脑脊液漏后很少发生。脑脊液经瘘管逆流会增加感染的机会,所以早期手术十分必要。持续的脑脊液漏可能是由于XⅢ因子水平低。在难治的病例中,特别是反复手术及放疗患者,只有保留有血管的组织移植才可能闭合漏口。可以使用部分前锯肌,其血管与颞浅动静脉吻合。
在颅脑手术的围手术期常常广泛使用类固醇激素,以防止脑组织肿胀,这类物质可能对硬膜和蛛网模的愈合有负面影响。
是否预防性应用抗生素对脑脊液漏来说还有一些争议。如果要使用抗生素,那么应使用最可能对引起该部位感染的病原体有效的抗生素(如脑脊液鼻漏时,上呼吸道菌群如肺炎双球菌和流感嗜血杆菌,或通过皮肤漏时的表皮葡萄球菌,金*色葡萄球菌和痤疮丙酸杆菌)。脑脊液漏显著增加颅内感染的危险,所以预防性应用抗生素看来是正确的。在一例脑脊液鼻漏患者中,我使用了口服青霉素,它能够适应于鼻腔内的大多数细菌,但却存在耐药性问题。对脑脊液皮肤漏,我预防性应用了第一代头孢类抗生素。
颅脑手术中预防性应用抗生素
在清洁的颅内手术中,预防性应用抗生素在一些对比实验中,被认为效果很好，但有的研究却不支持在这种情况下使用抗生素。抗生素的预防性使用存在一些负面效应,如耐药菌株的产生,不严格执行无菌术,对药物的特异性反应,药物费用高。因为一般建议在围手术期中使用一次抗生素,所以只和无菌技术和罕见的变态反应有关。由于预防的重点在于最可能出现的微生物,所以可以选用相对窄谱的抗生素。大部分研究人员应用第二代或第三代头孢菌素,万古霉素或梭链酸性抗菌药。
影响感染率的因素
颅脑手术后的感染可分为中枢神经系统的感染如脑膜炎及硬膜下脓肿,和中枢神经系统外感染如表面伤口及骨瓣感染。这些感染可从局部向其他部位传播。但很大程度上不同部位的感染是由不同的细菌引起。
1、中枢神经系统抗感染机制：细菌不能轻易通过血脑屏障和血脑脊液屏障,但当这些结构被破坏时,脑脊液则不能有效地对抗细菌入侵,这种防御机制需要高亲和力或特异性抗体。补体系统与抗原细菌复合物相互作用引发溶解反应。调理素与细菌或细菌成分相结合,使它们容易被多形核细胞吞噬。在正常脑脊液中,特异性抗体、补体和调理素的水平低或缺如,而且多形核细胞到达感染部位很慢。如果细菌繁殖迅速,调理素将很快被消耗掉。抗生素疗法,特别是针对于静止期细菌的抗生素,在机体无有效免疫反应时多无效。调理素的杀菌能力与脑脊液中淋巴细胞的计数有相关性,活跃的炎症反应通过增加调理素和多核细胞的渗出以对抗感染,但炎症反应可引起皮质的损伤。
大多数引起脑膜炎的细菌(如肺炎球菌、嗜血杆菌,脑膜炎双球菌,克雷白杆菌)都有一个荚膜,它可以阻碍调理过程,并对细菌*力特别重要。相比之下无荚膜的金*色葡萄球菌很少引起脑膜炎却常可引起败血症,而有包囊细菌很少引起败血症。
图：中枢神经系统感染诊断和治疗流程图(mNGS为宏基因组二代测序技术,EVD为脑室外引流术)
2、抗生素进人脑脊液：抗生素进入脑脊液受到以下几个因素的限制。脉络丛和脑膜的血管床无孔隙,所有的有机物必须跨过一个脂质膜。抗生素的溶解性是决定通透性的因素。抗生素的电离性是另外一个因素,带电荷越多,其脂溶性就越差,青霉素G的电离常数为2.6,而且在生理pH值下,电解度高,血浆的pH正常值为7.4,脑脊液为7.3,血浆和脑脊液之间的pH值梯度使得脂溶性抗生素趋向于从脑脊液流出。在化脓性脑膜炎,酸性代谢物降低脑脊液的pH,造成pH值梯度增高而减少抗生素渗入。其他与脑膜炎症反应有关的机制可成倍增加抗生素渗入。抗生素与蛋白高水平的结合可减少向脑脊液渗出,是因为其分子量高和分子结构复杂。另外,也存在活跃的抗生素双向转移机制。
3、细菌性脑膜炎：术后细菌性脑膜炎不常见,但它可危及生命。葡萄球菌不引起自发性脑膜炎,但却可以引起术后脑膜炎,正如革兰氏阴性菌属,术后发热十分常见,如果温度十分高,持续不降,或有增加趋势,或波动大,特别是伴有C-反应蛋白高,颈强,意识障碍,出现新的神经症状或有脑脊液瘘管形成,此时应怀疑脑膜炎。如果有意识状态的改变,在腰穿之前应行CT检查,诊断术后脑膜炎的脑脊液白细胞计数标准为×10^6/L,且最少伴有50%的多形核细胞。脑脊液糖含量对术后脑膜炎诊断价值不大由于脑脊液培养需2~3天,所以脑脊液细胞计数增高可用于决定最初的治疗方案。革兰氏染色可用于确定细菌和选用抗生素,针对细菌成分如大肠杆菌共同抗原和糖醛酸磷壁质的抗体无参考价值。可能的感染途径有助于选用抗生素:呼吸道细菌(如肺炎双球菌,流感嗜血杄菌和链球菌)可能通过脑脊液鼻漏或耳漏途径感染,而葡萄球菌和革兰氏阴性细菌,多见于皮肤瘘的途径感染。
当不能确定病原体时首选第三代头孢菌素，尽管在应用时可因对其有耐药性而无效。特别是氨基糖苷类抗生素如万古霉素,如果当其他途径不能很好渗透时,可采用椎管内或脑室内注射。邻氯青霉素、头孢菌素甚至青霉素己通过此方法应用。但后两者,可能引起癲痫,特别是鞘内注射时。在大多数情况下,新型抗生素没有必要鞘内或脑室内注射。第三代头孢菌素,抗菌谱广泛且在低浓度下疗效很好,适用于中枢神经系统感染。第三代头孢菌素间可替换应用,但头孢噻肟和头孢唑林对葡萄球菌作用弱,而头孢他啶和头孢曲松钠对假单孢杆菌有效,头孢噻肟比头孢曲松钠更能渗入中枢神经系统。阿莫西林与-内酰氨酶抑制剂舒巴坦合用更有效,氨曲南-单环内酰胺抗生素能很好渗人脑脊液,对头孢菌素、青霉素、氨基糖甙类抗生素无效的革兰氏阴性杆菌性脑膜炎,它可被选用。它兼有对抗葡萄球菌和抗厌氧菌的作用。它可以很好地渗入脑脊液,口服与静点同样被很好吸收。氧氟沙星对葡萄球菌有效。盐酸环丙沙星对假单孢杆菌有效。替考拉宁是一种对需氧和厌氧革兰氏阳性菌均有效的抗生素,即使细菌对其他抗生素有耐药性时亦有效,但它对革兰氏阴性细菌无效。在无脑膜炎发生时不易渗入中枢神经系统。
抗生素治疗十分有效,但必须以慎重使用为前提。当引发感染的细菌明确时,应选用窄谱抗生素,同时应尽量避免使用新抗生素,除非它们有明确疗效。
4、术后无菌性脑膜炎：大多数文章所指的无菌性脑膜炎是指病*性脑膜炎,与这里将要讨论的术后无菌性脑膜炎不同。只有细菌培养能区分术后无菌性和细菌性脑膜炎。当细菌培养阴性,可能诊断为无菌性脑膜炎。但由于细菌性脑膜炎处理不当可以致命,所以人们不愿相信阴性的细菌培养结果。在一个针对术后脑膜炎的调查中,所有脑脊液血细胞计数提示脑膜炎的患者首先给予抗生素治疗,在第二或第三天细菌培养结果出来时,那些细菌培养阴性患者被分到抗生素治疗组或非抗生素治疗组,这两组患者病情变化无显著差别。在过去的十年,我们对细菌培养阴性的患者常规不用抗生素。尽管Carmel等建议皮质类固醇激素对术后无菌性脑膜炎可能有效,但还没有随机性研究资料证明其使用价值。
5、术后硬膜下脓肿和脑脓肿：术后脑脓肿不常见,并且术后脑脓肿与其他起源的术后脑脓肿相比有以下特征:年龄较大,无发热有伤口感染迹像,CT扫描常常为假阴性,革兰氏阴性需氧菌或皮肤菌群为致病菌的比例高。在对例颅脑手术病人的研究中,有39例患者在术后3个月内发生了颅内脓肿或积脓,在39例当中有14例因胶质瘤行手术治疗。硬膜下积脓有时与骨瓣感染和慢性硬膜下血肿钻孔引流术后切口感染有关。在对例颅脑手术术后的回顾性调查中,有6例患者发生脓肿:5例为硬膜下积脓,1例脑内部积脓(表-2)。从手术到诊断为脓肿的平均时间为31天。1例伴发脑膜炎,1例骨瓣感染,1例为表面伤口感染。其中3例患者死亡,1例可能死于上述并发症。有1例脑脓肿是在尸检中发现的。
由于术后CT变化或肿瘤复发与感染十分相似所以诊断有困难。多次CT检查和临床表现常呈进行性改变。实验室数据,例如C反应蛋白或脑脊液淋巴细胞计数不一定改变。治疗与自发性脑脓肿相同;如果脓肿较小,抗生素治疗即可,但大多数情况需行外科清除术。脑脓肿清除术有时比较适用,由于术后改变,清除术比自发性脓肿更为复杂。在以前的研究中发现的细菌为表皮葡萄球菌,金*色葡萄球菌,痤疮丙酸杆菌(例如伤口或骨瓣感染的细菌)。抗生素应用应根据细菌培养结果进行调整,但是因为脑脓肿通常不引起脑膜反应,药物的滲透性通常比脑膜炎时低。第三代头孢菌素为第一线药物。
6、术后表浅头颅伤口感染：头部表面伤口感染有播散到骨瓣或脑膜的危险,因此引起