原发性肝癌(肝癌)是最常见和最致命的恶性肿瘤之一,年新发病例数排名恶性肿瘤第6位,年致死病例数位居恶性肿瘤第3位[1]。手术切除等外科治疗手段是肝癌最主要的根治性手段,然而其术后5年生存率仍仅为40%~60%,70%的患者在术后5年内复发[2]。近年来,以机器学习、深度学习为代表的人工智能技术在肺癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌等多种疾病研究领域展现出较好的应用前景,已成为提高临床诊治水平和服务能力的重要支撑[3]。目前,研究人员应用人工智能技术在原发性肝癌决策制订、术前评估、手术实施、术后辅助治疗及预后预测等领域进行了广泛探索,本研究对人工智能在原发性肝癌外科治疗的应用作一综述。
1人工智能在肝癌治疗决策中的应用
原发性肝癌具有发病隐匿、进展迅速等特点,约70%的患者诊断时为中晚期肝癌,常合并大血管侵犯、远处转移等复杂病情[4]。同时,肝癌患者多数具有肝硬化背景,往往具有肝功能不全、门静脉高压等特殊情况。此外,随着肝癌治疗手段不断涌现,开展多学科诊治,选择个性化治疗方案成为肝癌治疗的第一步,也是影响患者预后的关键一步。但目前原发性肝癌治疗水平参差不齐,不同中心掌握的治疗手段各有局限,制订规范化、个性化治疗决策是提升肝癌远期预后的关键之一。
Choi等[5]收集例肝癌患者的治疗前参数、初次治疗措施及预后状态等指标,通过随机森林模型构建了肝癌临床决策治疗系统,该系统可为初诊为原发性肝癌的患者推荐最佳治疗措施并对该方案所对应的预后情况进行预测。Liu等[6]收集射频消融或肝切除术治疗的单发小肝癌患者超声造影图像,提取其影像组学特征并结合临床指标构建2年无进展生存期预测模型,结果发现,部分患者如果调整治疗策略后有望进一步改善预后,这提示影像组学模型可为早期肝癌患者治疗决策提供参考。Fu等[7]提取患者临床资料、影像学特征及影像组学特征,并构建列线图模型用于预测患者行肝切除术或经导管动脉化疗栓塞术后无进展生存期,该模型准确性高于ITA.LI.CA和CLIP等传统分期模型,可为患者个性化治疗决策提供参考。
2人工智能在肝癌术前评估中的应用
术前精准评估是肝切除术成功实施的关键,也是精准肝脏外科的要求。为保证手术的安全性与彻底性,临床医生需要精准地了解肿瘤大小、位置、肿瘤与周围血管的关系、残肝体积、肝功能情况等细节。近年来,随着人工智能在影像学领域的进展,越来越多的术前评估研究正推动精准肝脏外科进一步发展。
近年来,随着医学影像学、计算机和人工智能技术的飞速发展,三维可视化技术由于其良好的立体解剖和细节显示特点,在肝癌术前评估领域获得广泛认可。一项国内多中心回顾性研究[8]对例复杂性肝癌三维可视化结果进行分析,结果显示：三维可视化技术一方面可准确定位肿瘤部位与形态、清楚显示肝内血管变异,另一方面可实施虚拟肝切除并计算残肝体积,为手术安全开展提供精准指导。目前,中华医学会数字医学分会等已发布《复杂性肝脏肿瘤三维可视化精准诊治指南(版)》[9],进一步促进三维可视化技术在肝切除术前评估中规范应用。
此外,由于我国多数肝癌患者具有肝硬化背景,术前评估不仅需了解残肝体积,还需对肝功能情况进行准确评估,以减少术后肝衰竭等并发症,提升手术安全性。目前临床多采用Child-Pugh评分与吲哚菁绿15min滞留率进行肝功能评估。近年来,也有诸多新技术应用于肝功能评估领域。Xie等[10]发现肝癌术前行二维剪切波弹性成像有助于区分肝纤维化程度,并且发现距离肿瘤边界2~5cm测定时准确度最高。Lee等[11]应用深度卷积神经网络算法与超声检查相结合,结果发现该模型在内部和外部验证集预测肝硬化的曲线下面积达0.和0.。Wang等[12]通过多中心慢性乙型肝炎患者的超声弹性成像和穿刺病理结果开发了深度学习模型用于预测肝纤维化程度,其预测准确度显著高于临床常规方法。
肿瘤分化程度、微血管侵犯等生物学指标对肝癌预后和治疗决策具有重要价值,但其依赖于术后病理诊断。利用术前影像学资料结合人工智能技术预测肝癌病理学特征是近年来研究的热点[13]。Chen等[14]利用CT影像组学结合SVM(支持向量机)机器学习方法构建肝细胞癌分化程度预测模型,可在术前将患者预测为高分化或低分化。Zhou等[15]利用MRI检查的DWI期图像结合CNN深度学习算法同样可实现术前高分化与低分化的准确预测。微血管侵犯(MVI)是影响肝癌根治性切除术后预后不良的独立危险因素,术前明确MVI状态及分类有利于制订合理的手术规划。本团队[16]前期基于影像学特征联合检验指标等临床资料,利用轻量级梯度提升机(LightGBM)等机器学习算法构建MVI术前预测模型,模型准确率高且具有可解释性。Jiang等[17]比较XGBoost与深度学习算法模型在MVI预测中的应用价值,结果发现,基于影像组学-影像学特征-临床指标的机器学习模型与3D-CNN模型均具有良好的预测准确率,AUC分别为0.(95%CI：0.~0.)和0.(95%CI：0.~0.)。Zhou等[18]综合利用增强MRI平扫期、动脉期及门静脉期的图像与3DCNN深度学习算法构建术前MVI模型,预测准确率高于传统CNN模型。此外,有学者通过增强MRI影像组学技术可实现肝细胞癌GPC3[19]、CK19[20]水平的术前预测,其验证组C指数分别达0.和0.。
此外,术后生活质量是影响患者手术意愿的重要因素。Chiu等[21]通过健康调查简表及肝胆肿瘤治疗功能评定量表等评价肝癌患者术后生活质量,并通过敏感性分析筛选出术前功能状态、年龄及查尔森合并症指数等指标是影响术后生活质量的重要因素,最终应用人工神经网络构建肝癌术后生活质量预测模型,结果表明该模型可在术前对生活质量进行较为准确的预测。
3人工智能在肝切除术中的应用
随着肝脏外科技术的发展,肝脏手术的规范化和精细化日益受到重视。然而,肝内解剖结构不仅复杂并且因人而异,实现精准肝切除仍是挑战性难题。近年来,术前三维可视化技术、术中超声及循肝静脉等解剖标志是实现解剖性肝切除的主要技术手段。此外,ICG荧光引导[22-23]技术在小病灶检出、显示解剖断面、实现解剖性切除等方面具有积极意义,目前也已广泛应用于解剖性肝切除术中。
增强现实(AR)是将虚拟的场景融合到真实场景中,实现对现实世界增强的混合技术。目前,AR技术在腹腔镜肝切除、机器人肝切除等手术中已得到初步应用,研究结果提示AR技术可实时显示肝内管道结构与肿瘤位置,实时监控并引导手术的进行[24-25]。方驰华教授团队[26]对AR导航组与非AR导航组患者腹腔镜肝切除术的术中和术后情况进行比较,结果发现,腹腔镜肝切除术应用AR导航有助于减少术中出血量、降低术中输液率并显著减少住院时间。此外,实现肿瘤切缘阴性是保证原发性肝癌肝切除术疗效的关键。目前,冰冻切片病理检查是术中明确切缘状态的主要手段,但其检测费时且需要经验丰富的病理医师进行诊断。Giordano等[27]基于质谱检查与支持向量机、随机森林等机器学习算法,可在术中对肝细胞癌、肝内胆管癌及癌旁组织进行快速鉴别,该技术可能有助于术中快速决策并改善患者远期预后。
4人工智能在肝癌术后管理中的应用
复杂性肝癌切除术后可能会出现腹腔出血、腹腔感染、肝功能不全等并发症,对术后并发症进行预测对患者术后管理具有重要意义。Merath等[28]基于美国外科医师学会国家外科质量提升计划数据库临床资料,应用决策树算法构建肝切除术后并发症预测模型,结果发现该模型在预测中风、切口裂开、心脏骤停、肾功能衰竭、肺栓塞及感染性休克等多种并发症方面具有较好的一致性。
肝切除术后肝衰竭是影响患者预后的严重并发症,在进行肝切除术前准确预测肝切除术后肝衰竭风险具有重要意义。目前临床上常用Child-Pugh评分、ICG及残余肝体积等预测术后肝功能衰竭,但总体准确率有限[29]。Cai等[30]首先应用CT影像组学构建原发性肝癌术后肝功能衰竭预测模型,该模型曲线下面积达0.,预测价值显著高于传统Child-Pugh、MELD及ALBI等评分系统,具有较好的应用前景。Zhu等[31]利用术前MRI影像组学预测肝硬化肝癌患者行大范围肝切除术后肝衰竭并发症,AUC为0.。Mai等[32]通过多因素分析显示,PLT、PT、TBil、AST和残余肝体积是肝切除术后肝衰竭的重要预测因素,并利用以上因素构建人工神经网络预测模型,可准确预测肝细胞癌患者半肝切除术后发生肝衰竭的中高危风险患者,为早期干预提供指导。
5人工智能在肝癌辅助治疗中的应用
手术切除是肝癌最有效的治疗方法之一,但即便行根治性肿瘤切除,其术后5年复发率高达50%~70%。肝癌术后复发是进一步提高肝癌疗效的瓶颈问题,探索肝癌术后复发危险因素并制订针对性抗复发治疗策略是进一步改善患者预后的关键。Ji等[33]应用术前CT影像组学联合AFP、ALBI、肝硬化及肿瘤边界等临床资料构建肝癌术后复发预测模型,其准确性显著高于传统分期模型。Zhang等[34]应用术前MRI影像组学联合临床指标构建术后复发模型,其AUC达0.,显著高于单独的临床模型或影像组学模型。此外,早期复发和晚期复发等不同复发时段的患者复发危险因素并不相同,Kim等[35]分析不同复发时期患者MRI影像组学特征并分别构建术后早期及晚期复发预测模型。本团队[36]基于肝癌大数据资料,探索不同复发时段患者复发影响因素并利用随机生存森林、极限梯度提升(XGBoost)等机器学习算法构建肝切除术后复发预测模型,可针对肝癌术后不同时间复发风险进行预测,将患者分为高、中和低风险组,并用于指导辅助治疗。此外,也有研究者根据术后远处转移风险[37-38]、未来大血管侵犯发生风险[39]等预测模型用于个性化指导术后辅助治疗。
值得注意的是,肝癌是一种异质性程度非常高的肿瘤,即便同一个分期的肝癌患者可能预后并不相同。有必要根据患者临床特征进行个性化预后预测以进一步区分复发或死亡风险以指导辅助治疗。已有研究者构建肝癌合并门静脉癌栓[40]、肝癌合并下腔静脉癌栓[41]、多发肝癌[42]等术后预后预测模型用于辅助治疗决策。本团队根据病因、生物学特性、临床病理因素等特征构建多种特征肝癌患者预后预测模型,包括乙型肝炎肝癌[43]、非乙非丙型肝癌[44]、AFP阴性肝癌[45]、巨大肝癌[46]等预后预测模型,为精准化个性化辅助治疗决策提供依据。
6展望近年来,互联网、大数据、云计算、人工智能、区块链等技术加速创新,日益融入经济社会发展各领域全过程,推动人工智能等新兴技术在丰富的医疗场景中落地应用对医疗行业智能化、高质量发展至关重要。目前,人工智能在原发性肝癌筛查、诊断、分期、治疗决策、预后评估等全诊疗流程中深度参与。本文对人工智能在原发性肝癌外科治疗中应用现状进行了总结,指出目前人工智能相关研究多集中于肝癌术前评估与预后预测等方面,尤其在术前微血管侵犯预测及术后复发预测等方面成果突出,在治疗决策及术中辅助方面也有初步应用。
现有研究提示：联合应用传统临床指标、影像学特征及影像组学等多维度信息,综合机器学习、深度学习技术有助于提升风险预测模型的准确性。此外,风险预测模型在复发预测、微血管侵犯预测等场景中应用落地将进一步提升治疗决策精准化、个性化,对精准肝脏外科发展具有积极且重要的意义。然而,尽管目前已研发众多人工智能应用工具,但落地应用较少,促进人工智能应用在临床诊疗中落地是未来需重点解决的问题。这既需要结合临床诊疗流程对人工智能进行前瞻性、多中心验证,提升模型的准确性和鲁棒性；也需要提升人工智能模型的可解释性,并明确人工智能在临床应用中的管理问题。总之,人工智能已在原发性肝癌外科治疗全流程中显示出巨大的应用前景,但如何促进其落地应用、真正提高临床服务能力并最终改善患者预后尚需更为深入的探索和努力。
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