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新型冠状病*（COVID-19）感染引起的肺炎疫情在全球多地肆虐，与之相关的科学研究与药物攻关也时时牵动着人们的神经。近期，多家媒体相继报道了美国吉利德科学公司（下称“吉利德”）的抗病*药瑞德西韦对COVID-19有特殊的抑制活性，将这一年轻的化学药推上了风口浪尖，那么瑞德西韦究竟是何方神圣呢？#专利#
“人民的希望”
瑞德西韦，英文名Remdesivir，中国网友戏称其为“人民的希望”，CAS号-37-3，是吉利德开发的一种核苷酸类似物前药，也是年轻的“10后”化学药，其化学分子式为C27H35N6O8P，化学结构式如下图所示。
研究表明，瑞德西韦具有抗病*活性，其抗病*机理是瑞德西韦可以被病*RdRp（RNA合成酶）识别作为底物参与病*RNA链的合成，一旦掺入，病*RNA链就无法继续添加其他正常的核糖核酸，进而导致病*RNA合成终止，病*的复制也就无法继续进行。
新型冠状病*克星？
现有研究显示，瑞德西韦能够在细胞层面抑制新型冠状病*，但其是否真的能用于治疗新冠肺炎，还要看临床试验结果。
根据WHO国际临床试验平台公布的相关信息，目前该药物在治疗新型冠状病*引起的疾病方面已注册6项临床试验，其中5项已启动，包括我国的2项和美国的3项。
医院于年2月5日启动了瑞德西韦治疗轻、中度COVID-19感染者的临床试验，样本量为例，并在次日启动了对重症患者的临床试验，样本量为例。两项临床试验样本量共计例，均进行双盲、随机的III期临床研究，预计分别于年4月27日和年5月1日公布临床试验结果。
美国国家卫生研究院过敏与感染疾病研究所于年2月21日启动了瑞德西韦治疗COVID-19的临床试验，样本量为例，将在全球50个地区进行试验，预计于年4月1日公布临床试验结果。此外，吉利德也在年3月3日启动了两项相关临床试验，分别针对中度感染者和重度感染者，其中中度临床试验样本量为例，重度临床试验样本量为例，预计于年5月公布试验结果。
此外，3月13日，预印本平台发布了来自美国疾病控制预防中心（CDC）的一篇使用瑞德西韦治疗新冠肺炎的小样本量临床报告，该临床报告样本量比较小，纳入的患者仅有12名，其中3名使用了瑞德西韦。结果显示，使用瑞德西韦后患者病情有所减轻，但都出现了消化道症状，包括恶心、呕吐、腹部不适、肝脏转氨酶升高和消化道出血等副作用。但由于样本量小，缺乏清晰对照，该结果的有效性仍需要通过样本量适中且严谨的临床试验来验证。
由此可见，目前国内外对于瑞德西韦的临床研究尚处于实验阶段，瑞德西韦是否能够治疗新型冠状病*尚无定论。最快的临床试验结果将于4月27日公布，让我们拭目以待。
专利成长档案
瑞德西韦的临床研究给新冠肺炎防治带来福音的同时，也带来了一丝担忧——未来如果想要应用这个来自美国制药巨头公司的药物，会不会遭遇知识产权壁垒呢？我们对吉利德关于瑞德西韦的主要专利进行了梳理，以期为相关分析提供依据。
①
诞生
专利申请WOA1（申请日.07.22，优先权日.07.22）首次明确公开了瑞德西韦的化学结构，是较为基础的一个专利，在瑞德西韦专利池中占有重要地位。
该专利申请有50多个同族申请，进入了包括美国、欧洲、日本、中国、韩国、澳大利亚在内的多个国家和地区，大多获得了授权。这也反映了瑞德西韦从出生时起，吉利德就给予高度重视，赋予其多重保护。
除了瑞德西韦的化合物结构和化学合成方法，该专利还公开了两项研究其抗病*活性的实验，分别是呼吸道合胞病*（RSV）抗病*活性细胞实验和副流感病*细胞保护实验。细胞实验数据展示了其抗病*活性，实验限于细胞水平，并未公开进一步的动物实验。
国内同族
同族专利I：CN80035776，于年11月25日获得授权。授权范围包含化合物和制药用途及相应的药物制剂。其中权利要求18包含了瑞德西韦化合物，权利要求1包含了化合物在制备治疗副粘病*科病*感染的药物中的用途。
同族专利II：CN10615482，于年7月13日获得授权。该同族的授权范围主要在于另一些与瑞德西韦结构相似的化合物。
②
抗丝状病*科病*感染
专利申请WOA1/WOA1/WOA1要求共同的优先权（US；US62105619），技术上密切相关，因此归入一个专利族。该专利族的最早优先权日为.10.29，公开了瑞德西韦可用于治疗人的丝状病*科病*感染，包括埃博拉病*、马尔堡病*，同时在实施例中公开了瑞德西韦抗埃博拉病*和马尔堡病*的细胞实验。同样，也没有公开后续的动物实验。
该专利申请有80多个同族申请，目前在我国处于实质审查状态。
国内同族
同族专利I：CN800596135，目前处于实质审查阶段。该申请权利要求所请求的保护范围主要在于制备瑞德西韦及其结构相似化合物的磷酸盐和前药的方法。
同族专利II：CN800596116，目前处于实质审查阶段。该申请主要请求保护该化合物在制备丝状病*感染药剂方面的用途。
③
抗沙粒病*科、冠状病*科病*感染
专利申请WOA1申请日为.09.16，优先权日为.09.16，其记载了瑞德西韦可以抗沙粒病*科、冠状病*科病*感染。该申请在实施例中通过体外细胞实验验证了瑞德西韦具有抗胡宁病*和拉沙病*的特性，并通过体外细胞实验和体内动物（猕猴）实验验证了瑞德西韦对冠状病*SARS和MERS具有抑制作用。
该专利申请有10余个同族申请，目前在欧洲、中国、加拿大等国家和地区正处于实质审查或公开状态。
国内同族
专利申请CN800667968，于.07.31日公开，目前处于实质审查状态。该申请涉及的权利要求所请求的保护范围主要是使用瑞德西韦及其相似化合物治疗沙粒病*科、冠状病*科感染的方法，以及化合物的制药用途权利要求。
④
抗*病*科病*感染
专利申请WOA1（申请日为.04.19，优先权日为.04.20）主要涉及瑞德西韦及其相似化合物可以治疗*病*科病*的感染，在实施例中记载了抑制寨卡病*感染的细胞实验。
该申请目前尚未进入PCT专利申请国家阶段。
⑤
抗猫冠状病*
专利申请WO169946A1（申请日为.03.13，优先权日为.03.14）公开了瑞德西韦可以治疗猫冠状病*（包括猫肠道冠状病*和猫传染性腹泻腹膜炎病*），在实施例中记载了对上述病*的细胞抑制实验，没有进行相关体内实验。
该申请目前公开的同族包括美国、中国、加拿大、澳大利亚、韩国、中国台湾，均处于实质审查或公开状态。
国内同族
专利申请CN80018267，于.03.06公开，权利要求主要请求保护利用瑞德西韦及其类似物治疗猫冠状病*的方法。
⑥
新型盐及结晶性式
专利申请WO204198A1（申请日为.04.27，优先权日为.05.01）公开了瑞德西韦的新型盐和结晶形式，并记载其可以抗沙粒病*科、冠状病*科、丝状病*科、*病*科和副黏病*科的病*感染。
该申请目前公开的同族包括美国、中国、加拿大、澳大利亚、阿根廷、中国台湾，均处于实质审查或公开状态。
国内同族
专利申请CN800289889，于.12.31日公开，目前处于实质审查阶段，权利要求主要请求保护瑞德西韦的新型盐和结晶形式，以及化合物的制药用途。
⑦
瑞德西韦环糊精组合物
专利申请WO014247A1（申请日为.07.10，优先权日为.07.11）公开了瑞德西韦和环糊精的组合物可以用于治疗病*感染，并在实施例中证明该药物组合物冻干制剂具有很好的稳定性，稳定性效果长达24个月。
该申请目前公开的同族包括美国、阿根廷、中国台湾，均处于实质审查或公开状态，尚未有进入我国的同族申请公开。
审查员解读
吉利德的相关专利申请表明，瑞德西韦具有相当广谱的抗病*效果。在发现瑞德西韦具有抗副流感病*感染作用后，吉利德对其抗病*特性进行了深入研究，结果显示瑞德西韦对*病*、沙粒病*、冠状病*、丝状病*等都展现出一定的抑制效果。
然而，吉利德公开的大多抗病*研究仅停留在细胞实验阶段。在专利申请WOA1中，吉利德通过体内动物（猕猴）实验验证了瑞德西韦对冠状病*SARS和MERS具有抑制作用；而在其他专利申请中，对抗病*活性的研究均仅进行细胞实验。因此，其有效性仍有待临床试验结果来验证。
针对瑞德西韦，吉利德进行了较为完善的专利布局，其专利申请包含了化合物、化合物的制备方法、特定的盐和晶型、特定的药物组合物等多个方面，以及最为重要的多种病*抑制相关的制药用途。其中有5项专利申请已经进入中国，有1项（WOA1）在中国已经有两件同族专利获得了授权，授权范围包含了化合物和在抗副粘病*科病*感染方面的用途。同时，吉利德在其他类型病*抑制用途的专利申请（包括抑制冠状病*的制药用途，国内同族申请号CN800667968）仍在实质审查过程中。如果瑞德西韦在临床试验中表现良好，那么未来国内对于瑞德西韦在治疗新冠肺炎方面的应用，需要考虑相关知识产权问题。
最新消息，北京时间3月24日凌晨，美国食品和药品管理局（FDA）发布消息：批准认证美国吉利德科学公司的瑞德西韦孤儿药认证（OrphanDrugDesignations），适应症为新型冠状病*病（COVID-19）。这意味着吉利德在瑞德西韦治疗COVID-19适应症上享有7年的研发市场独占权，且该保护和专利保护是相互独立的，并不受专利的影响，在此期间，该药物仅由吉利德独家生产销售。
让我们拭目以待
瑞德西韦从诞生至今不到10年，这个年轻的化学药因为此次疫情举世瞩目，并有可能迎来“高光时刻”。我们期待它在临床试验中能够发挥积极的作用，为全球抵抗新冠病*作出贡献，真正成为“人民的希望”。
数据来源：国家知识产权局专利检索及分析系统
本期作者
医药生物发明审查部
孙尚瑜
柳洋洋
（部分图片来源于网络）
审校：解静美编：陈伟琦王乃兵
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